2.1.2.2. Adrenergilisi sünapse mõjutavad ravimid

Erutuse ülekandmine sümpaatilise närvisüsteemi postganglionilistest närvilõpmetest efektororganite rakkudesse toimub peamiselt noradrenaliini kaudu. Norepinefriini biosünteesi algprodukt on asendamatu aminohape fenüülalaniin, mis hüdroksüülitakse maksas ja muundatakse türosiiniks (türosiini saab tarnida ka toiduga). Türosiin närvilõpmete tsütoplasmas oksüdeeritakse dioksüfenüülalaniiniks (DOPA) ja dekarboksüülitakse. Mõnes aju struktuuris, näiteks ekstrapüramidaalsüsteemis moodustunud dopamiin on vahendaja. Spetsiaalse transpordisüsteemi abil viiakse dopamiin vesiikulisse, kus dopamiini hüdroksülaas muundab selle noradrenaliiniks.

Närvilõpmetes on kolm noradrenaliini fraktsiooni: labiilne fond, mis vabaneb vesiikulist tsütoplasmasse ja seejärel närviimpulsi saabumisel sünaptilisse lõhesse; stabiilne (reserv) fond, mis püsib kuni vesiikuli labiilse fondi ammendumiseni, ja tsütoplasma vaba fraktsioon, mis koosneb norepinefriinist, mis pole vesiikulitesse ladestunud (kui need on küllastunud). Viimast täiendavad ka sünaptilisest lõhest tagasi imenduvad vahendajamolekulid ("tagasihaarde").

Närvilõpmetes lõpeb biosüntees norepinefriiniga. Kromiini neerupealise rakud metüleerivad noradrenaliini, muutes selle adrenaliiniks.

Adrenaliini, norepinefriini, dopamiini ja muid sarnaseid amiine, mis sisaldavad benseenitsükli 3, 4 asendis oksürühma, nimetatakse katehhoolamiinideks ("katehhool" tähendab ortoksübenseeni).

Sünapsi normaalne toimimine sõltub suuresti transpordisüsteemidest, mis viivad dopamiini ja norepinefriini tsütoplasmast vesiikulisse ja pöörduvad (või umbes 50%) norepinefriini omastamisse sünaptilisest lõhest..

Närvilõpme tsütoplasmas hävitab (deamineeritakse) noradrenaliini monoamiini oksüdaas (MAO), välja arvatud vesiikulitesse ladestunud fraktsioon, sünaptilises lõhes - katehholometüültransferaas (COMT). Viimane hävitab ka veres ringlevaid katehhoolamiine..

Adrenergiliste retseptorite lokaliseerimine, tüübid ja funktsioonid. Adrenoretseptorid paiknevad osaliselt efektororganite rakkudes, neid innerveerivad sümpaatilise närvisüsteemi postganglionilised kiud ja osaliselt väljaspool sünapsi. Eristada (a- ja b-adrenergilisi retseptoreid, millest kummalgi on 2 tüüpi - a 1, a 2 ja b 1, b 2:

a 1-adrenergilised retseptorid lokaliseeruvad postsünaptilistes membraanides;

a 2-adrenergilised retseptorid - paiknevad presünaptiliselt kesknärvisüsteemis ja adrenergilistes lõppudes, samuti ekstrasünaptiliselt vaskulaarses seinas.

a 1-adrenergilised retseptorid on laialt esindatud:

1) anumates; nende põnevus kitsendab naha, limaskestade, kõhuõõne anumaid ja suurendab vererõhku;

2) iirise radiaalses lihases; aktiveerimisel lihas tõmbub kokku ja pupill laieneb, kuid silmasisene rõhk ei suurene;

3) seedetraktis - nende retseptorite ergutamine vähendab soolte toonust ja liikuvust, kuid suurendab sulgurite kokkutõmbumist;

4) distaalsete bronhide silelihastes; stimulatsioon a 1-retseptorid selles piirkonnas põhjustavad distaalsete hingamisteede valendiku vähenemist.

a 2-Adrenergilised retseptorid reguleerivad negatiivse tagasiside mehhanismi kaudu noradrenaliini vabanemist; ergastamisel tsentraalse presünaptilise a 2-adrenergilised retseptorid, vasomotoorne keskus on pärsitud ja vererõhk langeb; perifeerse presünaptilise aktiveerimine a 2-adrenergilised retseptorid pärsivad noradrenaliini vabanemist sünaptilisse lõhesse, mis viib vererõhu languseni. Välissünaptiline a 2- adrenergilised retseptorid paiknevad veresoonte sisekihis ja neid ergastab veres ringlev adrenaliin; samal ajal veresooned kitsenevad ja vererõhk tõuseb.

Postsünaptiline b 1-adrenergilised retseptorid paiknevad südamelihases. Nende põnevus suurendab kõiki südame funktsioone: automatismi, juhtivust, erutatavust, kontraktiilsust. Südamekontraktsioonide sagedus (tahhükardia) ja tugevus suurenevad ning müokardi hapnikutarbimine suureneb. Rõhumisega b 1-adrenergilistel retseptoritel tekivad vastupidised mõjud: bradükardia, vähenenud kontraktiilsus. südame väljund ja südame hapnikutarve. Postsünaptiline b 2-adrenergilised retseptorid on iseloomulikud bronhide lihastele, skeletilihaste anumatele, müomeetriumile. Ergutus b 2-bronhide adrenergilised retseptorid viivad nende laienemiseni. Selle efekti mehhanism on järgmine: stimulatsioon b 2-adrenergilised retseptorid aktiveerivad adenülaattsüklaasi, kogunevad cAMP, mis seob vaba kaltsiumi, kaltsiumi taseme langus viib bronhide lihaste lõõgastumiseni. Midagi sarnast toimub nuumrakus (kaltsiumi cAMP seondumine ja membraaniplokk), mille tagajärjel vabanevad allergia vahendajad (histamiin, serotoniin, aeglaselt reageeriv aine anafülaksia - LD4 jne). Ergutus b 2-adrenergilised retseptorid on skeletilihaste, südame, aju, maksa vasodilatatsiooni (silelihaskihi lõdvestumine) aluseks. Positiivse tagasiside mehhanismi realiseerib presünaptiline b 2-adrenergilised retseptorid: nende põnevus suurendab noradrenaliini vabanemist.

Adrenergilised ravimid jagunevad analoogiliselt kolinergiliste ravimitega mimeetikumideks ja blokaatoriteks..

Alfa 2 adrenergilised retseptorid

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Adrenergilise blokeerija
  • Õlakaitsed

Vaadake, mis on "adrenoretseptorid" teistest sõnaraamatutest:

adrenergilised retseptorid - (adreno + retseptorid; sün: adrenergilised struktuurid, adrenergilised retseptorid, adrenergilised süsteemid) biokeemilised rakustruktuurid, mis suhtlevad adrenergiliste vahendajatega (noradrenaliin, adrenaliin, dopamiin) ja transformeerivad...... Comprehensive Medical Dictionary

Adrenergilised retseptorid

alfa-adrenergilised retseptorid - (sün.: alfa retseptorid, alfa adrenergilised retseptorid) A., mida iseloomustab suurim tundlikkus noradrenaliini suhtes; kui nad on põnevil, tekib vasokonstriktsioon, emaka kokkutõmbumine, põrn, õpilase laienemine... Big Medical Dictionary

beeta-adrenergilised retseptorid - (sün.: beeta-retseptorid, beeta-adrenergilised retseptorid) A., mida iseloomustab suurim tundlikkus isopropüülnoradrenaliini (izadriini) suhtes; kui nad on põnevil, toimub veresoonte laienemine, bronhide lõdvestumine, emaka kokkutõmbumise pärssimine,...... Big Medical Dictionary

Katehhoolamiinid - I Katehhoolamiinid (sünonüüm: pürokatekolamiinid, fenüületüülamiinid) bioloogiliste monoamiinidega seotud füsioloogiliselt aktiivsed ained; on sympathoadrenal'i vahendajad (norepinefriin, dopamiin) ja hormoonid (adrenaliin, norepinefriin)...... Medical Encyclopedia

ADRENALINE - Toimeaine ›› Epinefriin * (Epinefriin *) Adrenaliini ladinakeelne nimetus ATC: ›› C01CA24 Epinefriini farmakoloogilised rühmad: adreno- ja sümpatomimeetikumid (alfa, beeta) ›› Hüpertensiivsed ravimid ›› Homöopaatilised ravimid Nosological...... Ravimite sõnastik

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 11 (3,4-dioksüfenüül) 2-metüülaminoetanool. Sünonüümid: adnefriin, adrenamiin, adreniin, epinefriin, epinefriin, epirenaan, epirinamiin, epipiin, glaukon, glaukoniin, glaukosaan, hüpernefriin, levoreniin, nefridiin,...... Ravimite sõnastik

Adrenaliin - sellel terminil on muid tähendusi, vt Adrenaliin (täpsustus)... Vikipeedia

Beeta-adrenomimeetikumid - (sün-beeta-adrenostimulandid, beeta-agonistid, β-adrenostimulandid, β-agonistid). Bioloogilised või sünteetilised ained, mis stimuleerivad β-adrenergilisi retseptoreid ja avaldavad olulist mõju keha põhifunktsioonidele. Aastal...... Vikipeedia

Beeta-adrenostimulandid - beeta-adrenomimeetikumid (sün.-beeta-adrenostimulaatorid, beeta-agonistid, β-adrenostimulandid, β-agonistid). Bioloogilised või sünteetilised ained, mis stimuleerivad β-adrenergilisi retseptoreid ja avaldavad olulist mõju põhifunktsioonidele... Wikipedia

Adrenergiliste blokaatorite klassifikatsioon ja nende mõju meesorganismile

Tänapäeval kasutatakse adrenergilisi blokaatoreid aktiivselt farmakoloogia ja meditsiini erinevates valdkondades. Apteegid müüvad nendel ainetel mitmesuguseid ravimiridu. Enda turvalisuse huvides on siiski oluline teada nende toimemehhanismi, klassifikatsiooni ja kõrvaltoimeid..

Mis on adrenergilised retseptorid

Keha on hästi koordineeritud mehhanism. Aju ja perifeersete organite, kudede seose tagavad spetsiaalsed signaalid. Selliste signaalide edastamine põhineb spetsiaalsetel retseptoritel. Kui retseptor seondub oma ligandiga (mõni aine, mis selle konkreetse retseptori ära tunneb), tagab see täiendava signaaliülekande, mille käigus aktiveeritakse spetsiifilised ensüümid.

Sellise paari (retseptor-ligand) näiteks on adrenergilised retseptorid-katehhoolamiinid. Viimaste hulka kuuluvad adrenaliin, norepinefriin, dopamiin (nende eelkäijad). Adrenergilisi retseptoreid on mitut tüüpi, millest igaüks käivitab oma signaalikaskaadi, mille tagajärjel meie kehas toimuvad põhimõttelised muutused..

Alfa adrenergiliste retseptorite hulka kuuluvad alfa1 ja alfa2 adrenergilised retseptorid:

  1. Alfa1 adrenergiline retseptor asub arterioolides, tekitab nende spasmi, suurendab survet, vähendab veresoonte läbilaskvust.
  2. Alfa 2 adrenergiline retseptor alandab vererõhku.

Beeta adrenergiliste retseptorite hulka kuuluvad beeta1, beeta2, beeta3 adrenergilised retseptorid:

  1. Beeta1 adrenergiline retseptor suurendab südame kokkutõmbeid (nii nende sagedust kui ka tugevust), suurendab vererõhku.
  2. Beeta2 adrenergiline retseptor suurendab verre siseneva glükoosi hulka.
  3. Beeta3 adrenergiline retseptor asub rasvkoes. Aktiveerituna tagab see energia tootmise ja soojuse tootmise.

Alfa1 ja beeta1 adrenergilised retseptorid seovad norepinefriini. Alfa2 ja beeta2 retseptorid seovad nii noradrenaliini kui ka adrenaliini (beeta2 adrenergilised retseptorid on adrenaliini paremini siduvad).

Farmatseutilise toime mehhanismid adrenergilistele retseptoritele

Põhimõtteliselt erinevaid ravimeid on kaks rühma:

  • stimulandid (need on adrenomimeetikumid, agonistid);
  • blokaatorid (antagonistid, adrenolüütikumid, adrenergilised blokaatorid).

Alfa 1 adrenergiliste agonistide toime põhineb adrenergiliste retseptorite stimulatsioonil, mille tagajärjel tekivad kehas muutused.

Ravimite loetelu:

  • oksümetasoliin;
  • ibopamiin;
  • kokaiin;
  • sydnofeen.

Adrenolüütikumide toime põhineb adrenergiliste retseptorite pärssimisel. Sellisel juhul käivitavad adrenergilised retseptorid diametraalselt vastupidised muutused..

Ravimite loetelu:

  • johimbiin;
  • pindolool;
  • esmolol.

Seega on adrenolüütikumid ja adrenomimeetikumid antagonistlikud ained.

Adrenergiliste blokaatorite klassifikatsioon

Adrenolüütikute taksonoomia põhineb adrenergiliste retseptorite tüübil, mida see blokaator pärsib. Seetõttu on olemas:

  1. Alfa-blokaatorid, mis sisaldavad alfa1-blokaatoreid ja alfa2-blokaatoreid.
  2. Beetablokaatorid, mis hõlmavad beeta1 ja 2 blokaatoreid.

Adrenergilised blokaatorid võivad pärssida ühte või mitut retseptorit. Näiteks pindodooli aine blokeerib beeta1 ja beeta2 adrenergilisi retseptoreid - selliseid adrenergilisi blokaatoreid nimetatakse mitteselektiivseteks; Esmolodi aine toimib ainult beeta-1 adrenergilisele retseptorile - sellist adrenolüütikut nimetatakse selektiivseks.

Paljudel beetablokaatoritel (atsetobutolool, oksprenolool jt) on beeta-adrenergilistele retseptoritele stimuleeriv toime, neid määratakse sageli bradükardiaga inimestele.

Seda võimet nimetatakse sisemiseks sümpatoomiliseks tegevuseks (ICA). Seega veel üks ravimite klassifikatsioon - koos ICA-ga, ilma ICA-ta. Seda terminoloogiat kasutavad peamiselt arstid..

Adrenergiliste blokaatorite toimemehhanismid

Alfa-adrenergiliste blokaatorite peamine toime on nende võime suhelda südame ja veresoonte adrenergiliste retseptoritega, neid "välja lülitada"..

Adrenergilised blokaatorid seonduvad ligandide (adrenaliini ja norepinefriini) asemel retseptoritega, tekitades selle konkureeriva interaktsiooni tulemusena täiesti vastupidise efekti:

  • veresoonte valendiku läbimõõt väheneb;
  • vererõhk tõuseb;
  • verre siseneb rohkem glükoosi.

Praeguseks on alfa-adrenoblackeritel põhinevaid ravimeid, millel on selle ravimirea jaoks nii ühised farmakoloogilised omadused kui ka puhtalt spetsiifilised ravimid..

On ilmne, et erinevatel blokaatorite rühmadel on kehale erinev mõju. Nende töö jaoks on ka mitu mehhanismi..

Alfa-blokaatoreid alfa1 ja alfa2 retseptorite vastu kasutatakse peamiselt vasodilataatoritena. Veresoonte valendiku suurenemine toob kaasa elundi verevarustuse paranemise (tavaliselt on selle rühma ravimid ette nähtud neerude ja soolte abistamiseks), rõhk normaliseerub. Ülemises ja alumises õõnesveenis väheneb venoosse vere hulk (seda indikaatorit nimetatakse venoosseks tagasivooluks), mis vähendab südame koormust.

Alfa-adrenoblokaatoreid on laialdaselt kasutatud istuvate ja rasvunud patsientide raviks. Alfa-blokaatorid takistavad refleksse südamelöögi tekkimist.

Siin on mõned peamised mõjud:

  • südamelihase mahalaadimine;
  • vereringe normaliseerimine;
  • vähenenud õhupuudus;
  • insuliini kiirendatud imendumine;
  • rõhk kopsu vereringes väheneb.

Mitteselektiivsed beetablokaatorid on mõeldud peamiselt pärgarteri haiguste vastu võitlemiseks. Need ravimid vähendavad müokardiinfarkti tekkimise tõenäosust. Võime vähendada reniini kogust veres on tingitud alfa-adrenoblokaatorite kasutamisest hüpertensiooni korral.

Selektiivsed beetablokaatorid toetavad südamelihase tööd:

  1. Normaliseerige pulss.
  2. Soodustab arütmiavastast toimet.
  3. On antihüpoksiline toime.
  4. Infarkti korral eraldage nekroosi piirkond.

Beetablokaatoreid määratakse sageli füüsilise ja vaimse ülekoormusega inimestele.

Näidustused alfablokaatorite kasutamiseks

Alfa-adrenoblokaatorid määratakse patsiendile mitmel põhisümptomil ja patoloogial:

  1. Raynaud'i tõvega (spasmid tekivad sõrmeotstes, aja jooksul muutuvad sõrmed turseks ja tsüaniidid; võivad tekkida haavandid).
  2. Ägedate peavalude ja migreeni korral.
  3. Kui hormonaalselt aktiivne kasvaja esineb neerudes (kromafiinirakkudes).
  4. Hüpertensiooni raviks.
  5. Arteriaalse hüpertensiooni diagnoosimisel.

Samuti on mitmeid haigusi, mille ravi põhineb adrenergilistel blokaatoritel..

Peamised valdkonnad, kus kasutatakse adrenergilisi blokaatoreid: uroloogia ja kardioloogia.

Adrenergilised blokaatorid kardioloogias

Märge! Mõisted on sageli segased: hüpertensioon ja hüpertensioon. Hüpertensioon on haigus, mis muutub sageli krooniliseks. Hüpertensiooni korral diagnoositakse vererõhu tõus (vererõhk), üldine toon. Vererõhu tõus on - arteriaalne hüpertensioon. Seega on hüpertensioon haiguse, näiteks hüpertensiooni, sümptom. Inimese pideva hüpertensiooni korral suureneb insuldi, südameataki oht.

Alfa-adrenoblokaatorite kasutamine hüpertensiooni korral on meditsiinipraktikas juba ammu hõlmatud. Arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatakse alfa1 adrenergilist blokaatorit terasosiini. See on selektiivne adrenergiline blokaator, mida kasutatakse, kuna selle mõjul südame löögisagedus suureneb vähemal määral.

Alfa-blokaatorite antihüpertensiivse toime peamine element on vasokonstriktori närviimpulsside blokeerimine. Selle tõttu suureneb veresoonte valendik ja vererõhk normaliseerub..

Tähtis! Hüpertensiivse ravi korral pidage meeles, et hüpertensiooni ravimisel on lõkse: alfablokaatorite juuresolekul langeb vererõhk ebaühtlaselt. Hüpotooniline efekt valitseb püstiasendis, seetõttu võib asendi muutmisel patsient kaotada teadvuse.

Adrenergilisi blokaatoreid kasutatakse ka hüpertensiivse kriisi ja hüpertensiivse südamehaiguse korral. Kuid sel juhul on neil samaaegne toime. Vajalik on arsti konsultatsioon.

Tähtis! Ainult alfa-adrenergilised blokaatorid ei suuda hüpertensiooniga toime tulla, kuna need toimivad peamiselt väikestes veresoontes (seetõttu kasutatakse neid sagedamini aju- ja perifeerse vereringe haiguste raviks). Vererõhku alandav toime on iseloomulik beetablokaatoritele.

Adrenergilised blokaatorid uroloogias

Adrenolüütikume kasutatakse aktiivselt kõige tavalisema uroloogilise patoloogia - prostatiidi - ravis..

Adrenergiliste blokaatorite kasutamine prostatiidi korral on tingitud nende võimest blokeerida alfa-adrenergilisi retseptoreid eesnäärme ja põie silelihastes. Kroonilise prostatiidi ja eesnäärme adenoomi raviks kasutatakse selliseid ravimeid nagu tamsulosiin ja alfusosiin.

Blokaatorite tegevus ei piirdu ainult prostatiidi vastu võitlemisega. Ravimid stabiliseerivad uriini väljavoolu, mille tõttu ainevahetusproduktid ja patogeensed bakterid eemaldatakse kehast. Ravimi täieliku toime saavutamiseks on vajalik kahe nädala pikkune kuur.

Vastunäidustused

Adrenergiliste blokaatorite kasutamisel on mitmeid vastunäidustusi. Esiteks on see patsiendi individuaalne eelsoodumus nende ravimite suhtes. Sinususe blokaadi või siinusõlme sündroomi korral.

Kopsuhaiguste (bronhiaalastma, obstruktiivne kopsuhaigus) korral on vastunäidustatud ka ravi adrenergiliste blokaatoritega. Raske maksahaiguse, haavandite, I tüüpi suhkurtõve korral.

See ravimirühm on vastunäidustatud ka naistele raseduse ajal ja rinnaga toitmise ajal..

Blokaatorid võivad põhjustada mitmeid tavalisi kõrvaltoimeid:

  • iiveldus;
  • minestamine;
  • väljaheidete probleemid;
  • pearinglus;
  • hüpertensioon (asendit muutes).

Alfa-1 adrenergilise blokaatori puhul on iseloomulikud järgmised (individuaalse iseloomuga) kõrvaltoimed:

  • vererõhu langus;
  • südame löögisageduse tõus;
  • nägemise defokuseerimine;
  • jäsemete turse;
  • janu;
  • valulik erektsioon või vastupidi erutuse ja sugutungi vähenemine;
  • selja- ja rinnavalu.

Alfa-2 retseptori blokaatorid viivad:

  • ärevustunde tekkimine;
  • urineerimise sageduse vähenemine.

Alfa1 ja alfa2 retseptori blokaatorid põhjustavad lisaks:

  • hüperreaktiivsus, mis põhjustab unetust;
  • valu alajäsemetes ja südames;
  • halb isu.

Alfa-2 adrenergiline retseptor

Alfa-2 (a 2 ) adrenergilised retseptorid (või adrenergilised retseptorid) on G-valgu retseptorid (GPCR), mis on seotud G Ma olen heterotrimeerne G-valk. Sellel on kolm ülimalt homoloogset alamtüüpi, sealhulgas? 2A -, α 2B - ja a 2C adrenergiline. Mõni muu loomaliik lisaks inimesele väljendab neljandat α 2D - adrenergiline retseptor. Katehhoolamiinid, nagu norepinefriin (norepinefriin) ja adrenaliini signaal (adrenaliin) α kaudu 2 adrenergilised retseptorid kesk- ja perifeerses närvisüsteemis.

sisu

  • 1 Rakkude lokaliseerimine
  • 2 efekti
    • 2.1 Üldist
    • 2.2 Üksikisik
  • 3 signaalikaskaadi
  • 4 ligandit
    • 4.1 Agonistid
    • 4.2 Antagonistid
  • 5 Vt ka
  • 6 Viited
  • 7 Välised lingid

Rakkude lokaliseerimine

Α 2A adrenergiline retseptor paikneb järgmistes kesknärvisüsteemi (CNS) struktuurides:

Kusjuures? 2B - adrenergiline retseptor paikneb järgmistes kesknärvisüsteemi struktuurides:

  • haistmis süsteem
  • taalamus
  • Hippokampuse püramiidne kiht
  • Purkinje väikeaju kiht

ja a 2C adrenergilised retseptorid paiknevad kesknärvisüsteemi struktuurides:

  • keskaju
  • taalamus
  • amygdala
  • Ganglionide seljajuur
  • haistmis süsteem
  • hipokampus
  • Ajukoor
  • Basaalganglion
  • substantia nigra
  • Kõhuoperatsioon

Mõjud

Α 2 adrenergilised retseptorid paiknevad klassikaliselt vaskulaarsetes presünaptilistes terminalides, kus see pärsib noradrenaliini (norepinefriini) vabanemist negatiivse tagasiside teel. See asub ka teatud veresoonte vaskulaarsetes silelihasrakkudes, näiteks naha või veenide arterioolides, kus see asub rikkaliku α kõrval. 1 adrenergiline retseptor. Α 2 adrenergilised retseptorid seonduvad sümpaatiliste postganglioniliste kiudude vabanenud noradrenaliinina ja neerupealise medulla poolt vabanenud epinefriin (adrenaliin), seondades norepinefriini veidi suurema afiinsusega. Sellel on α-ga mitu ühist funktsiooni 1 adrenergiline retseptor, kuid omab ka spetsiifilist toimet. Α agonistid (aktivaatorid) 2 adrenergilisi retseptoreid kasutatakse sageli veterinaaranesteesias, kus nad toimivad sedatsiooni, lihaste lõdvestuse ja analgeesiana, toimides kesknärvisüsteemile (CNS).

üldine

Levinumad mõjud on:

  • Norepinefriini (norepinefriini) vabanemise pärssimine negatiivse tagasiside abil.
  • Mööduv hüpertensioon (kõrgenenud vererõhk), millele järgneb püsiv hüpotensioon (vererõhu langus).
  • Mõnede arterite vasokonstriktsioon
  • Südame arterite vasokonstriktsioon (koronaararter); Kuid selle mõju ulatus võib olla piiratud ja selle võib vasodilataatori toime eitada? 2 - retseptorid
  • Mõne vaskulaarse silelihase kitsenemine
  • Venokonstriktsioon veenist
  • Silelihaste motoorika vähenemine seedetraktis
  • Lipolüüsi pärssimine
  • Prefrontaalse ajukoorega seotud kognitiivsete funktsioonide hõlbustamine (PFC, töömälu, tähelepanu, juhtivtöö jne)
  • sedatsioon
  • anesteesia

Üksikisik

Üksikud tegevused α 2 retseptorite hulka kuuluvad:

  • Sünaptilise ülekande vahendaja pre- ja postsünaptilistes närvilõpmetes
    • Atsetüülkoliini vabanemise vähenemine
    • Norepinefriini vabanemise vähenemine
      • Blokeerige aju norepinefriinisüsteem
  • Lipolüüsi pärssimine rasvkoes
  • Insuliini vabanemise pärssimine kõhunäärmes
  • Glükagooni vabanemise esilekutsumine kõhunäärmest
  • Trombotsüütide kogunemine
  • Sfinkterite kitsendamine seedetraktis
  • Sekretsiooni vähenemine süljenäärmest
  • Lõdvestage seedetrakt (presünaptiline toime)
  • Vähendades vesilahuse vedeliku tootmist tsiliaarsest kehast

Signaalide kaskaad

Protein valgu G - G pärssimise alaühik Ma olen G-valgust dissotsieerunud ja seotud adenülaadi tsüklitega. See viib adenülaattsüklaasi inaktiveerimiseni, mis viib ATP-st saadud cAMP vähenemiseni, mis viib rakusisese cAMP vähenemiseni. CAMP ei saa PKA-d aktiveerida, seega ei saa PKA fosforüülida selliseid valke nagu fosforülaasi kinaasid. Konkreetselt vastutab fosforüülülaasi kinaas glükogeeni lagundamiseks vajaliku ensüümi - glükogeeni fosforülaasi - fosforüülimise ja aktiveerimise eest. Seega vähendab adenülaatsüklaasi inaktiveerimise järgnev mõju glükogeeni lagunemist.

Seedetrakti motoorika lõõgastumine on presünaptiline pärssimine, kus saatjad pärsivad edasist vabanemist homotroopse toime kaudu.

Ligandid

  • 4-NEMD
  • 7-Me-marsanidiin (ka i 1- agonist)
  • Agmatiin (ka agonist, NMDA, 5-HT3, nikotiini antagonist ja OBD inhibiitor)
  • Apraklonidiin
  • Brimonidiin
  • Kannabigerool (toimib ka mõõduka afiinsena 5-HT1A retseptori agonisti ja madala afiinsusega CB1 retseptori antagonisti suhtes).
  • Klonidiin (ka mina 1- agonist)
  • Detomidiin
  • Deksmedetomidiin
  • Fadolmidiin
  • guanabenz
  • Guanfatsiin
  • Lofeksidiin
  • Marsanidiin
  • Medetomidiin
  • Metamfetamiin
  • Mivazerool
  • Rilmenidiin (ka agonist)
  • Romifidiin
  • Talipeksool (ka dopamiini agonist)
  • tiamenidiin
  • Tizanidiin
  • Tolonidiin
  • Ksülasiin
  • Ksülometasoliin
  • Oksümetasoliin (ka α1 -agonist)
  • TDIQ
  • 1-PP (buspirooni ja gepirooni aktiivne metaboliit)
  • aripiprasool
  • Asenapiin
  • Atipamezool
  • Tsirasoliin
  • klosapiin
  • efaroksaan
  • idasoksaan
  • Lurasidoon
  • Melperone
  • Mianserin
  • Mirtasapiin
  • Napitane
  • olansapiin
  • Paliperidoon (ka risperidooni peamine aktiivne metaboliit)
  • Fenoksübensamiin
  • Fentolamiin
  • Piribedil
  • Rauwolscine
  • Risperidoon
  • Rotigotiin (a 2B antagonist, mitteselektiivne)
  • kvetiapiin
  • Norketiapiin (kvetiapiini peamine aktiivne metaboliit)
  • Setiptiliin
  • tolasoliin
  • Johimbiin
  • Ziprasidoon
  • Zotepin (lõpetatud)
Siduv afiinsus (K Ma olen nM) ja paljude alfa-2 ligandide kliinilised andmed
ravimα 1Aα 1Bα 1Dα 2Aα 2Bα 2CNäidustus (ed)ManustamisviisBiosaadavusPool elumetaboliseerivad ensüümidseondumine valkudega
Agonistid
Klonidiin316,23316,23125,8942,92106.31233.1Hüpertensioon, ADHD, valu leevendamine, sedatsioonSuukaudne, epiduraalne, transdermaalne75-85% (IR), 89% (XR)12-16 hCYP2D620–40%
Deksmedetomidiin199,53316,2379,236.1318.4637,72Protseduuriline ja ICU sedatsioonIVsada%6 minutit94%
Guanfatsiin???71,811200,22505,2Hüpertensioon, ADHDsuuline80-100% (IR), 58% (XR)17 tundi (IR), 18 tundi (XR)CYP3A470%
Ksülasiin???5754,43467,4> 10000Veterinaarne rahusti?????
Ksülometasoliin???15.141047.13128,8Ninakinnisusintranasaalselt????
Antagonistid
Asenapiin1.2??1.20,321.2Skisofreenia, bipolaarne häirekeelealune35%24 tundiCYP1A2 ja UGT1A495%
klosapiin1.627?37256Resistentse skisofreenia ravisuuline50–60%12 tundiCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserin74.??4.8273.8depressioonsuuline20%21-61 hCYP3A495%
Mirtasapiin500??20?18depressioonsuuline50%20–40 hCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonistid

Norepinefriinil on suurem afiinsus a suhtes 2 retseptorid, kui adrenaliinil on, ja kuulub seetõttu viimase funktsioonidesse. Mitteselektiivne. 2 - agonistide hulka kuulub antihüpertensiivne ravim klonidiin, mida saab kasutada vererõhu langetamiseks ja menopausiga seotud kuumahoogude vähendamiseks. Klonidiini on edukalt kasutatud ka näidustuste korral, mis ületavad lihtsa vererõhku langetava ravimi eeldatut: see on hiljuti näidanud positiivseid tulemusi ADHD-ga lastel, kes kannatavad tiksi tõttu kesknärvisüsteemi stimuleerivate ravimitega nagu Adderall XR või metüülfenidaat; klonidiin aitab leevendada ka võõrutusnähte. Klonidiini antihüpertensiivne toime omistati algselt selle agonistlikule toimele presünaptilisele α 2 retseptorid, mis toimivad sünaptilises lõhes vabanenud noradrenaliini koguse alandajana, on autoretseptorite näited. Kuid nüüd on teada, et klonidiin seondub imidasoliini retseptoritega palju suurema afiinsusega kui? 2 - retseptorid, mis arvestavad selle kasutamist ainult hüpertensiooni piirkonnas. Imidasoliini retseptorid pärinevad Tractus solitarii tuumast, samuti tsentraalsest medullast. Nüüd arvatakse, et klonidiin alandab selle keskse mehhanismi abil vererõhku. Muude mitteselektiivsete agonistide hulka kuuluvad deksmedetomidiin, lofeksidiin (muud antihüpertensiivsed ravimid), TDIQ (osaline agonist), tisanidiin (spasmides, krampides) ja ksülasiin. Ksülasiin kasutab veterinaarias.

Euroopa Liidus sai deksmedetomidiin 10. augustil 2012 Euroopa Ravimiameti (EMA) müügiloa kaubamärgi Dexdor all. See on ette nähtud intensiivravis sedatsiooniks patsientidele, kes vajavad mehaanilist ventilatsiooni..

Inimliikidel on see immobiliseerimis- ja anesteetikum, eeldatavasti ka alfa-vahendatud ravim 2 adrenergilised retseptorid, kuna selle taastab alfa johimbiin 2 antagonist.

α 2A selektiivsete agonistide hulka kuuluvad guanfatsiin (antihüpertensiivne ravim) ja Brimonidiin (Ühendkuningriik 14304).

(R) -3-nitrobifenüliin on a 2C selektiivne agonist.

Antagonistid

Mitteselektiivsete alfablokaatorite hulka kuuluvad A-80426, atipamesool, fenoksübensamiin, efaroksaan, idasoksaan * (eksperimentaalne), CO-269 970 ja johimbiin * (erektsioonihäirete raviks)..

Tetratsüklilised antidepressandid mirtasapiinid ja mianseriin on samuti tugevad a-antagonistid. mirtasapiinidega, et olla selektiivsem? 2 alamtüüp (

30-kordselt selektiivne. 1 ) kui Mianserin (

α 2A selektiivsete blokaatorite hulka kuuluvad BRL-44408 ja RX-821,002.

α 2B selektiivsete blokaatorite hulka kuuluvad ARC-239 ja imiloksaan.

α 2C selektiivsed blokaatorid hõlmavad JP-1302 ja spiroksatriini, viimane ka serotoniini 5-HT 1A antagonist.

Adrenergilised retseptorid ja sünapsid

Allikas:
Kliiniline farmakoloogia vastavalt Goodmani ja Gilmani 1. köitele.
Toimetaja: professor A.G. Kirjastus Gilman: praktika, 2006.

Sisu

  • 1 Adrenergiline ülekanne
    • 1.1 Katehhoolamiinide süntees, ladustamine, vabastamine ja inaktiveerimine
  • 2 Adrenergiliste retseptorite klassifikatsioon
  • 3 Adrenergiliste retseptorite toimimise molekulaarne alus
    • 3.1 Adrenergiliste retseptorite struktuur
    • 3.2 Beeta-adrenergilised retseptorid
    • 3.3 Alfa-adrenergilised retseptorid
  • 4 Adrenergiliste retseptorite lokaliseerimine
  • 5 Desensibiliseerimine
    • 5.1 Heteroloogiline desensibiliseerimine
    • 5.2 Homoloogiline desensibiliseerimine
  • 6 Loe ka

Adrenergiline ülekanne [redigeeri | muuda koodi]

Adrenergiliste efektide ülekandmiseks kasutatakse katehhoolamiine, mille hulka kuuluvad: 1) kõige sümpaatsemate postganglioniliste kiudude ja mõnede kesksete neuronite vahendaja norepinefriin, 2) ekstrapüramidaalse süsteemi kõige olulisem vahendaja, imetajate mõned mesokortikaalsed ja mesolimbilised radad, dopamiin, 3) neerupealise peamine hormoon adrenaliin.

Viimastel aastatel on katehhoolamiinidele ja neile lähedastele ühenditele pühendatud tohutul hulgal teoseid. Selle põhjuseks on eelkõige asjaolu, et kliiniliste tegevuste jaoks on äärmiselt olulised koostoimed endogeensete katehhoolamiinide ja paljude hüpertensiooni, psüühikahäirete jms ravis kasutatavate ravimite vahel. Neid ravimeid ja koostoimeid käsitletakse üksikasjalikult järgmistes peatükkides. Siin analüüsime adrenergilise ülekande füsioloogiat, biokeemiat ja farmakoloogiat..

Katehhoolamiinide süntees, säilitamine, vabastamine ja inaktiveerimine [redigeeri | muuda koodi]

Süntees. Hüpoteesi türosiinist adrenaliini sünteesi kohta ja selle sünteesi etappide järjestuse (joonis 6.3) esitas Blashko esmakordselt 1939. aastal. Sellest ajast alates on kõik asjakohased ensüümid identifitseeritud, iseloomustatud ja kloonitud (Nagatsu, 1991). On oluline, et kõigil neil ensüümidel pole absoluutset spetsiifilisust ja seetõttu võivad nende katalüüsitud reaktsioonidesse siseneda ka muud endogeensed ained ja ravimid. Seega võib aromaatsete L-aminohapete dekarboksülaas (DOPA-dekarboksülaas) katalüüsida mitte ainult DOPA muundumist dopamiiniks, vaid ka 5-hüdroksütrüptofaani serotoniiniks (5-hüdroksütrüptamiin) ja metüüldopa α-metüüldopamiiniks; viimane muutub dopamiin-β-monooksügenaasi (dopamiin-β-hüdroksülaasi) toimel "valevahendajaks" - a-metüülnoradrenaliiniks.

Katehhoolamiinide sünteesi piiravaks reaktsiooniks peetakse türosiini hüdroksüülimist (Zigmond et al., 1989). Seda reaktsiooni katalüüsiv ensüüm türosiinhüdroksülaas (türosiin-3-mono-oksügenaas) aktiveeritakse adrenergiliste neuronite või neerupealise medulla rakkude stimuleerimisega. See ensüüm toimib proteiinkinaasi A (cAMP-sõltuv), Ca2 + -kalmoduliinsõltuva proteiinkinaasi ja valgukinaas C. subraadina. Arvatakse, et selle fosforüülimine valgukinaaside toimel suurendab selle aktiivsust (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992).... See on oluline sümptomaatilise närviaktiivsusega katehhoolamiinide sünteesi tõhustamise mehhanism. Lisaks kaasneb nende närvide stimulatsiooniga türosiinhüdroksülaasi geeni ekspressiooni hilinenud suurenemine. On tõendeid, et see suurenemine võib olla tingitud muutustest erinevatel tasanditel - transkriptsioon, RNA töötlemine, RNA stabiilsuse reguleerimine, ensüümi enda translatsioon ja stabiilsus (Kumer ja Vrana, 1996). Nende mõjude bioloogiline tähendus seisneb selles, et katehhoolamiinide suurema vabanemisega säilitatakse nende tase närvilõpmetes (või neerupealise medulla rakkudes). Lisaks saab katehhoolamiinide abil pärssida türosiini hüdroksülaasi aktiivsust allosteerilise modifikatsiooni mehhanismi abil; seega töötab siin negatiivne tagasiside. Inimestel on kirjeldatud türosiinhüdroksülaasi geeni mutatsioone (Wevers et al., 1999).

Joonise fig. 6.3. Katehhoolamiinide süntees. Noolest paremal on näidatud ensüümid (kursiivis) ja kofaktorid. Viimane etapp (adrenaliini moodustumine) toimub ainult neerupealise medullal ja mõnel adrenaliini sisaldaval ajutüve neuronil.

Meie teadmised katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise ja rakus vabanemise protsesside mehhanismidest ja lokaliseerimisest põhinevad sümpaatilise innervatsiooniga elundite ja neerupealise medulla uurimisel. Mis puutub sümpaatilise innervatsiooniga elunditesse, siis peaaegu kogu nendes sisalduv noradrenaliin paikneb närvikiududes - mõni päev pärast sümpaatiliste närvide lõikamist on selle varud täielikult ammendunud. Neerupealise medulla rakkudes leidub katehhoolamiine nn kromafiinigraanulites (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Need ei ole vesiikulid, mis sisaldavad lisaks katehhoolamiinidele äärmiselt suurtes kontsentratsioonides (umbes 21% kuivmassist), vaid ka askorbiinhapet, ATP-d ja mitmeid valke - kromograniinid, dopamiin-β-mono-oksügenaas, enkefaliinid, neuropeptiid Y jt. Huvitaval kombel on kromograniin A N-terminaalsel fragmendil vasostatiin-1 antibakteriaalsete ja seenevastaste omadustega (Lugardon et al., 2000). Sümpaatiliste närvide lõpus leiti kahte tüüpi vesiikulid: suured elektrontihedad, mis vastavad kromafiinigraanulitele, ja väikesed elektrontihedad, mis sisaldavad norepinefriini, ATP-d ja membraaniga seotud dopamiin-β-monooksügenaasi..

Katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise, vabastamise ja inaktiveerimise peamised mehhanismid on näidatud joonisel fig. 6.4. Adrenergilistes neuronites moodustuvad norepinefriini sünteesi eest vastutavad ensüümid kehas ja transporditakse mööda aksoneid lõpudesse. Türosiini hüdroksüülimine koos DOPA moodustumisega ja DOPA dekarboksüülimine koos dopamiini moodustumisega (joonis 6.3) toimub tsütoplasmas. Seejärel viiakse umbes pool moodustunud dopamiinist aktiivse transpordiga dopamiin-β-mono-oksügenaasi sisaldavatesse vesiikulitesse ja siin muundatakse dopamiin noradrenaliiniks. Ülejäänud dopamiin läbib esmalt deamiinimise (3,4-dihüdroksüfenüüläädikhappe moodustumisel) ja seejärel O-metüülimise (homovanillhappe moodustumisega). Neerupealise medullas on 2 tüüpi katehhoolamiini sisaldavad rakud: koos noradrenaliini ja adrenaliiniga. Viimased sisaldavad ensüümi fenüületanoolamiin-N-metüültransferaas. Nendes rakkudes jätab noradrenaliin kromafiini graanulid tsütoplasmasse (ilmselt difusiooni teel) ja siin metüülitakse see näidatud ensüümi toimel adrenaliiniks. Viimane siseneb uuesti graanulitesse ja hoitakse neis kuni vabastamise hetkeni. Täiskasvanutel moodustab adrenaliin umbes 80% kõigist neerupealise medulla katehhoolamiinidest; ülejäänud 20% on peamiselt noradrenaliin (von Euler, 1972).

Joonise fig. 6.4. Katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise, vabastamise ja inaktiveerimise peamised mehhanismid. Esitatakse sümpaatilise lõpu skemaatiline esitus. Türosiin viiakse aktiivse transpordi kaudu aksoplasmasse (A), kus see muundatakse tsütoplasma ensüümide toimel DOPA-ks ja seejärel dopamiiniks (B). Viimane satub vesiikulitesse, kus see muutub noradrenaliiniks (B). Tegevuspotentsiaal põhjustab sisenemist Ca2 + terminali (pole näidatud), mis viib vesiikulite sulandumiseni presünaptilise membraaniga ja norepinefriini (D) vabanemisega. Viimane aktiveerib postsünaptilise raku α- ja β-adrenergilised retseptorid (D) ja sisenevad osaliselt sellesse (ekstra neuronite krambid); sel juhul näib see inaktiveeritud COMT-i muutumisel normetanefriiniks. Norepinefriini inaktivatsiooni peamine mehhanism on selle tagasihaarde presünaptilise terminaali (E) poolt ehk neuronite omastamine. Sünaptilisse pilusse vabanenud norepinefriin võib suhelda ka presünaptiliste α2-adrenergiliste retseptoritega (G), pärssides selle enda vabanemist (punktiirjoon). Teised vahendajad (näiteks peptiidid ja ATP) võivad samuti esineda adrenergilises otsas - samades vesiikulites nagu noradrenaliin või eraldi vesiikulites. AR - adrenergiline retseptor, JAH - dopamiin, NA - norepinefriin, NM - normetanephrine, P - peptiid

Peamine tegur, mis reguleerib adrenaliini sünteesi kiirust (ja seega ka neerupealise medulla sekretoorset reservi), on neerupealise koore poolt toodetud glükokortikoidid. Need hormoonid sisenevad neerupealiste portaalisüsteemi kaudu suures kontsentratsioonis otse medulla kromafiinirakkudesse ja indutseerivad neis fenüületanoolamiin-N-metüültransferaasi sünteesi (joonis 6.3). Glükokortikoidide mõjul suureneb ka aktiivsus türosiinhüdroksülaasi ja dopamiin-β-monooksügenaasi medullas (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Seetõttu viib piisavalt pikaajaline stress, mis põhjustab AKTH sekretsiooni suurenemist, hormoonide ja kortikaalse (peamiselt kortisooli) ja neerupealiste medulla sünteesi suurenemist..

See mehhanism töötab ainult imetajatel (sealhulgas inimestel), kus medulla kromafiinirakud on täielikult koore rakkudega ümbritsetud. Näiteks burbotis asuvad kromafiini ja steroide sekreteerivad rakud eraldi näärmetes, mis pole omavahel ühendatud, ja adrenaliini ei sekreteerita. Samal ajal leiti imetajate fenüületanoolamiin-N-metüültransferaasi mitte ainult neerupealistes, vaid ka paljudes teistes elundites (ajus, südames, kopsudes), see tähendab, et adrenaliini neerupealiste väline süntees on võimalik (Kennedy ja Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Norepinefriini varud adrenergiliste kiudude otstes täienduvad mitte ainult selle sünteesi, vaid ka vabanenud noradrenaliini tagasihaarde tõttu. Enamikus elundites tagab tagasihaarde norepinefriini toime lõppemise. Veresoontes ja muudes kudedes, kus adrenergiliste sünapside sünaptilised pilud on piisavalt laiad, ei ole norepinefriini tagasihaarde roll nii suur - oluline osa sellest inaktiveeritakse täiendava neuronite omastamise (vt allpool), ensümaatilise lõhustamise ja difusiooni teel. Nii noradrenaliini tagasihaarde adrenergilistesse lõppudesse kui ka selle sisenemine aksoplasmast sünaptilistesse vesiikulitesse on vastuolus selle vahendaja kontsentratsioonigradientiga ja seetõttu viiakse need läbi kahe aktiivse transpordisüsteemi abil, mis sisaldavad sobivaid kandjaid. Ladustamine. Tulenevalt asjaolust, et katehhoolamiinid hoitakse vesiikulites, saab nende vabanemist üsna täpselt kontrollida; lisaks ei mõjuta neid tsütoplasma ensüümid ja nad ei leki keskkonda. Biogeensete monoamiinide transpordisüsteemid on hästi uuritud (Schuldiner, 1994). Katehhoolamiinide ja ATP omastamine isoleeritud kromafiinigraanulites näib olevat tingitud H + -ATPaasi loodud pH-st ja potentsiaalsetest gradiendidest. Ühe monoamiini molekuli mullide ülekandmisega kaasneb kahe prootoni vabanemine (Browstein ja Hoffman, 1994). Monoamiinide transport on suhteliselt mitteselektiivne. Näiteks on sama süsteem võimeline transportima dopamiini, noradrenaliini, adrenaliini, serotoniini, aga ka meta-1'1-bensüülguanidiini - ainet, mida kasutatakse feokromotsütoomi kromafiinirakkude kasvajate isotoopseks diagnoosimiseks (Schuldiner, 1994). Vesikulaarse amiini transporti pärsib reserpiin; selle aine toimel on katehhoolamiinide varud sümpaatilistes lõppedes ja ajus ammendunud. Molekulaarse kloonimise meetoditega on tuvastatud mitu vesikulaarsete transpordisüsteemidega seotud cDNA-d. Nad paljastasid avatud lugemisraamid, mis viitasid 12 transmembraanse domeeniga valkude kodeerimisele. Need valgud peavad olema homoloogsed teiste transpordivalkudega, näiteks kandevalkudega, mis vahendavad ravimiresistentsust bakterites (Schuldiner, 1994). Nende valkude ekspressiooni muutused võivad mängida olulist rolli sünaptilise ülekande reguleerimisel (Varoqui ja Erickson, 1997).

Loomade verre viidud katehhoolamiinid (näiteks noradrenaliin) akumuleeruvad kiiresti rohke sümpaatilise innervatsiooniga elundites, eriti südames ja põrnas. Sellisel juhul leitakse märgistatud katehhoolamiine sümpaatilistes lõpudes; sümpaatilised organid ei akumuleeri katehhoolamiine (vt ülevaadet Browstein ja Hoffman, 1994). Need ja muud andmed viitasid katehhoolamiini transpordisüsteemi olemasolule sümpaatilise neuroni membraanis. Selgus, et see süsteem sõltub Na + -st ja on selektiivselt blokeeritud mõnede ravimite poolt, sealhulgas kokaiin ja tritsüklilised antidepressandid, näiteks imipramiin. Sellel on kõrge afiinsus norepinefriini ja mõnevõrra vähem adrenaliini suhtes. See süsteem ei talu sünteetilist beeta-adrenostimulanti isoprenaliini. Neuronaalset katehhoolamiini omastamist on nimetatud ka 1. tüübi omastamiseks (Iversen, 1975). Valkude puhastamine ja molekulaarne kloonimine on tuvastanud mitmeid väga spetsiifilisi vahendajate transportijaid, eriti dopamiini, norepinefriini, serotoniini ja mitmete aminohapete kõrge afiinsusega transportijaid (Amara ja Kuhar, 1993; Browstein ja Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Kõik need kuuluvad laia valkude perekonda, millel on ühised näiteks 12 transmembraanset domeeni. Ilmselt on membraanikandjate spetsiifilisus suurem kui vesikulaarsetel. Lisaks toimivad need kandjad selliste ainete nagu kokaiin (dopamiini transporter) ja fluoksetiini (serotoniini transporter) sisenemispunktidena..

Niinimetatud kaudsed sümpatomimeetikumid (näiteks efedriin ja türamiin) avaldavad oma mõju kaudselt, põhjustades tavaliselt noradrenaliini vabanemist sümpaatilistest lõppudest. Seega on nende ravimite määramisel aktiivne põhimõte norepinefriin ise. Kaudse sümpatomimeetika toimemehhanismid on keerulised. Kõik need seonduvad kandjatega, mis tagavad katehhoolamiinide neuronaalse omastamise, ja lähevad koos nendega aksoplasmasse; sel juhul liigub kandja membraani sisepinnale ja muutub seeläbi kättesaadavaks noradrenaliini jaoks (vahetuse hõlbustav difusioon). Lisaks põhjustavad need ravimid norepinefriini vabanemist vesiikulitest, konkureerides sellega vesikulaarsete transpordisüsteemide osas. Vesikulaarse norepinefriini varusid kurnav reserpiin blokeerib samuti vesikulaarse transpordi, kuid erinevalt kaudsetest sümpatomimeetikumidest siseneb terminali lihtsa difusiooni teel (Bonish ja Trendelenburg, 1988).

Kaudsete sümpatomimeetikumide määramisel täheldatakse sageli sõltuvust (tahhüfülaksia, desensibiliseerimine). Türamiini korduva manustamise korral väheneb selle efektiivsus üsna kiiresti. Seevastu norepinefriini korduva manustamisega ei kaasne efektiivsuse langust. Pealegi kaob sõltuvus türamiinist. Neile nähtustele pole lõplikku seletust, ehkki mõned hüpoteesid on välja öeldud. Üks neist on see, et kaudsete sümpatomimeetikumide abil ümber tõrjutud norepinefriini osa on väike, võrreldes selle neurotransmitteri koguvarudega adrenergilistes terminalides. Eeldatakse, et see fraktsioon vastab membraani lähedal paiknevatele vesiikulitele ja just neilt nihutab norepinefriini vähem aktiivne kaudne sümpatomimeetikum. Olgu kuidas on, kaudsed sümpatomimeetikumid ei põhjusta dopamiin-β-monooksügenaasi otsast väljumist ja võivad toimida kaltsiumivabas keskkonnas, mis tähendab, et nende toime ei ole seotud eksotsütoosiga.

Samuti on olemas katehhoolamiinide (krambihooge tüüp 2) täiendava neuronaalse omastamise süsteem, millel on madal afiinsus norepinefriini, veidi kõrgem adrenaliini ja veelgi suurem isoprenaliini suhtes. See süsteem on üldlevinud: seda leidub glia, maksa, müokardi ja teiste rakkudes. Ekstraneuronaalset arestimist ei blokeeri imipramiin ja kokaiin. Häirimatu neuronite omastamise tingimustes on selle roll ilmselt tähtsusetu (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Võib-olla on see olulisem vere katehhoolamiinide eemaldamiseks kui närvilõpmete poolt vabanevate katehhoolamiinide inaktiveerimiseks..

Vabastage. Sündmuste jada, mille tagajärjel adrenaliin närviimpulsi toimel adrenergilistest otsadest vabaneb, ei ole täiesti selge. Neerupealise medullas on vallandavaks teguriks pregangliooniliste kiudude sekreteeritud atsetüülkoliini toime kromafiinirakkude N-kolinergilistele retseptoritele. Sel juhul toimub lokaalne depolarisatsioon, Ca2 siseneb rakku ja kromafiinigraanulite (adrenaliin, ATP, mõned neuropeptiidid ja nende eelkäijad, kromograniinid, dopamiin-β-monooksügenaas) sisu vabaneb eksonitoosi toimel. Adrenergilistes terminalides mängib Ca2 + sisenemine pingevärviliste kaltsiumikanalite kaudu ka presünaptilise membraani depolarisatsiooni (toimepotentsiaal) ja noradrenaliini vabanemise konjugeerimisel. N-tüüpi kaltsiumikanalite blokeerimine põhjustab AN vähenemist, ilmselt pärssides norepinefriini vabanemist (Bowersox et al., 1992). Kaltsiumiga käivitatud eksotsütoosi mehhanismid hõlmavad kõrgelt konserveerunud valke, mis tagavad vesiikuli kinnitumise rakumembraanile ja nende degranulatsiooni (Aunis, 1998). Sümpaatilise tooni suurenemisega kaasneb dopamiin-β-monooksügenaasi ja kromograniinide kontsentratsiooni suurenemine veres. See viitab sellele, et vesiikulite eksotsütoos on seotud norepinefriini vabanemisega, kui sümpaatilised närvid on ärritunud..

Kui norepinefriini süntees ja tagasihaarde ei ole häiritud, ei põhjusta isegi sümpaatiliste närvide pikaajaline ärritus selle neurotransmitteri varude ammendumist. Kui vajadus noradrenaliini vabanemiseks suureneb, tulevad mängu regulatiivsed mehhanismid. suunatud eelkõige türosiinhüdroksülaasi ja dopamiin-β-monooksügenaasi aktiveerimisele (vt eespool).

Inaktiveerimine. Norepinefriini ja adrenaliini toime lõpetamine on tingitud: 1) tagasihaardest närvilõpmete poolt, 2) difusioonist sünaptilisest lõhest ja täiendavast neuronite omastamisest, 3) ensümaatilisest lõhustamisest. Viimane on tingitud kahest peamisest ensüümist - MAO ja COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Lisaks lagundavad katehhoolamiinid sulfotransferaasid (Dooley, 1998). Samal ajal on ensümaatilise lahtihaakimise roll adrenergilises sünapsis palju väiksem kui kolinergilises sünapsis ja katehhoolamiinide inaktiveerimisel on tagasihaarde esikoht. Seda võib näha näiteks sellest, et katehhoolamiini tagasihaarde blokaatorid (kokaiin, imipramiin) võimendavad oluliselt noradrenaliini toimet, MAO ja COMT inhibiitorid aga ainult väga nõrgalt. MAO mängib rolli aksoplasmasse kinni jäänud noradrenaliini hävitamises. COMT (eriti maksas) on oluline endogeensete ja eksogeensete vere katehhoolamiinide inaktiveerimiseks.

MAO ja COMT on kehas, sealhulgas ajus, laialt levinud. Nende kontsentratsioon on suurim maksas ja neerudes. Samal ajal puudub COMT peaaegu adrenergilistes neuronites. Need kaks ensüümi erinevad ka rakusisese lokaliseerimise poolest: MAO on seotud peamiselt mitokondrite (sh adrenergiliste lõpudega) välismembraaniga ja COMT asub tsütoplasmas. Kõik need tegurid määravad katehhoolamiinide lagunemise viisi erinevates tingimustes, samuti paljude ravimite toimemehhanismid. Tehti kindlaks kaks MAO isoensüümi (MAO A ja MAO B) ning nende suhe kesknärvisüsteemi erinevates neuronites ja erinevates elundites on väga erinev. Nendel kahel isoensüümil on selektiivsed inhibiitorid (19. peatükk). MAO A pöördumatud inhibiitorid suurendavad türamiini biosaadavust, mida leidub paljudes toiduainetes; kuna türamiin suurendab norepinefriini vabanemist sümpaatilistest lõppudest, on nende ravimite kombineerimisel türamiini sisaldavate toodetega võimalik hüpertensiivne kriis. Selektiivsed MAO B inhibiitorid (nt selegiliin) ja pöörduvad selektiivsed MAO A inhibiitorid (nt moklobemiid) põhjustavad seda tüsistust vähem tõenäoliselt (Volz ja Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO inhibiitoreid kasutatakse Parkinsoni tõve ja depressiooni raviks (peatükid 19 ja 22).

Suurem osa vereringesse sisenevatest adrenaliinist ja norepinefriinist - kas neerupealise südamest või adrenergilistest otsadest - metüleeritakse COMT poolt, moodustades vastavalt metanefriini ja normetanefriini (joonis 6.5). Norepinefriin, mis vabaneb vesiikulitest aksoplasmasse teatud ravimite (näiteks reserpiini) toimel, deamineeritakse kõigepealt MAO abil 3,4-hüdroksüaldehüüdiks; viimane redutseeritakse aldehüüdreduktaasi abil 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooliks või oksüdeeritakse aldehüüddehüdrogenaasi abil 3,4-dihüdroksümandelhappeks. Uriiniga erituv katehhoolamiinide peamine metaboliit on 3-metoksü-4-hüdroksümandelhape, mida sageli (ehkki ebatäpselt) nimetatakse vanilüülamandelhappeks. Dopamiini vastav metaboliit, mis ei sisalda külgahelas hüdroksüülrühma, on homovanillhape. Muud katehhoolamiini metabolismi reaktsioonid on näidatud joonisel fig. 6.5. Katehhoolamiinide ja nende metaboliitide kontsentratsiooni mõõtmine veres ja uriinis on oluline meetod feokromotsütoomi (kasvajat sekreteerivad katehhoolamiinid) diagnoosimiseks..

MAO inhibiitorid (näiteks pargülliin ja nialamiid) võivad põhjustada norepinefriini, dopamiini ja serotoniini kontsentratsiooni tõusu ajus ja teistes elundites, mis avaldub mitmesuguste füsioloogiliste mõjudena. COMT-tegevuse mahasurumisega ei kaasne silmatorkavaid reaktsioone. Samal ajal on COMT inhibiitor entakapoon osutunud Parkinsoni tõve korral üsna tõhusaks (Chong ja Mersfelder, 2000; vt ka 22. peatükk)..

Joonise fig. 6.5. Katehhoolamiinide metabolism. Katehhoolamiinide inaktiveerimisega tegelevad nii MAO kui ka COMT, kuid nende toimimisjärjestus võib olla erinev. Esimesel juhul algab katehhoolamiinide metabolism MAO oksüdatiivse deaminatsiooniga; Sel juhul muundatakse adrenaliin ja norepinefriin kõigepealt 3,4-hüdroksü-aldehüüdiks, mis seejärel redutseeritakse 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooliks või oksüdeeritakse 3,4-dihüdroksü-aldehüüdiks. Teise raja esimene reaktsioon on nende metüülimine COMT-st vastavalt metanefriiniks ja normetanefriiniks. Seejärel toimib teine ​​ensüüm (esimesel juhul - COMT, teisel - MAO) ja moodustuvad uriiniga erituvad peamised metaboliidid - 3-metoksü-4-hüdroksüfenüületüleenglükool ja 3-metoksü-4-hüdroksümündaal (vanilüül-mandelhape). Vaba 3-metoksü-4-hüdroksüfenüületüleenglükool muundatakse suures osas vanillüülamandelhappeks. 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooli ja teatud määral O-metüleeritud amiinid ja katehhoolamiinid võivad olla konjugeeritud sulfaatide või glükuroniididega. Axelrod, 1966 jne..

Adrenergiliste retseptorite klassifikatsioon [redigeeri | muuda koodi]

Katehhoolamiinide ja teiste adrenergiliste ainete hämmastava mitmekesisuse navigeerimiseks on vaja hästi teada adrenergiliste retseptorite klassifikatsiooni ja omadusi. Nende omaduste ja nende biokeemiliste ja füsioloogiliste protsesside väljaselgitamine, mida erinevate adrenergiliste retseptorite aktiveerimine mõjutab, aitasid mõista erinevate elundite mitmekesiseid ja mõnikord vastuolulisena näivaid reaktsioone katehhoolamiinidele. Kõik adrenergilised retseptorid on struktuurilt üksteisega sarnased (vt allpool), kuid neid seostatakse erinevate vahendajate erinevate süsteemidega ja seetõttu põhjustab nende aktiveerimine erinevaid füsioloogilisi tagajärgi (tabelid 6.3 ja 6.4).

Esimest korda tegi eri tüüpi adrenergiliste retseptorite olemasolu eelduse Alquist (Ahlquist, 1948). See autor lähtus adrenaliini, norepinefriini ja muude neile lähedaste ainete füsioloogiliste reaktsioonide erinevustest. On teada, et need vahendid võivad sõltuvalt annusest, elundist ja konkreetsest ainest põhjustada silelihaste kokkutõmbumist ja lõdvestust. Niisiis, noradrenaliinil on neile võimas stimuleeriv toime, kuid nõrk - inhibeeriv ja isoprenaliin - vastupidi; adrenaliinil on mõlemad mõjud. Sellega seoses soovitas Alqvist kasutada retseptorite jaoks tähistust a ja β, mille aktiveerimine viib vastavalt silelihaste kokkutõmbumiseni ja lõõgastumiseni. Erandiks on seedetrakti silelihased - mõlemat tüüpi retseptorite aktiveerimine põhjustab tavaliselt nende lõõgastumist. Adrenostimulantide aktiivsus β-adrenergiliste retseptorite suhtes väheneb seerias isoprenaliin> adrenaliin norepinefriin ja α-adrenergiliste retseptorite suhtes - seeria adrenaliin> norepinefriin ”isoprenaliin (tabel 6.3). Seda klassifikatsiooni kinnitas asjaolu, et mõned blokaatorid (näiteks fenoksübensamiin) kõrvaldavad sümpaatiliste närvide ja adrenostimulantide mõju ainult α-adrenergilistele retseptoritele ja teised (näiteks propranolool) - β-adrenergilistele retseptoritele..

Seejärel jagati β-adrenergilised retseptorid alatüüpideks β1 (eriti südamelihases) ja β2 (silelihastes ja enamikus teistes rakkudes). See põhines asjaolul, et adrenaliinil ja norepinefriinil on sama toime β1-adrenergilistele retseptoritele, kuid adrenaliin toimib β2-adrenergilistele retseptoritele 10-50 korda tugevamalt (Lands et al., 1967). Välja on töötatud β1- ja β2-adrenergiliste retseptorite selektiivsed blokaatorid (10. peatükk). Seejärel eraldati geen, mis kodeerib β-adrenergiliste retseptorite kolmandat alamtüüpi β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Kuna β3-adrenergilised retseptorid on norepinefriini suhtes umbes 10 korda tundlikumad kui adrenaliini suhtes ja suhteliselt vastupidavad blokaatorite nagu propranolooli toimele, võivad nad olla vastutavad mõnede organite ja kudede ebatüüpiliste reaktsioonide eest katehhoolamiinidele. Selliste kudede hulka kuuluvad eelkõige rasvkude. Samal ajal ei ole β3-adrenergiliste retseptorite roll inimeste lipolüüsi reguleerimisel veel selge (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). On hüpotees, et ülekaalulisuse või insuliinist mittesõltuva suhkruhaiguse eelsoodumus võib mõnes populatsioonigrupis olla seotud selle retseptorigeeni polümorfismiga (Arner ja HofTstedt, 1999). Huvipakkuv on võimalus kasutada selektiivseid β3-adrenergilisi blokaatoreid nende haiguste ravimisel (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenergilised retseptorid liigitatakse samuti alamtüüpidesse. Selle alajaotuse esimene põhjus oli tõendid selle kohta, et norepinefriin ja teised a-adrenostimulaatorid võivad dramaatiliselt pärssida norepinefriini vabanemist neuronitest (Starke, 1987; vt ka joonis 6.4). Vastupidi, mõned α-adrenoblokaatorid põhjustavad sümpaatiliste närvide stimulatsiooni käigus vabanenud noradrenaliini koguse olulist suurenemist. Selgus, et seda noradrenaliini vabanemise pärssimise mehhanismi vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele vahendavad a-adrenergilised retseptorid, mis erinevad oma farmakoloogiliste omaduste poolest efektororganitel paiknevatest. Need presünaptilised adrenergilised retseptorid said nimeks a2 ja klassikalised postsünaptilised adrenergilised retseptorid said nimeks a (Langer, 1997). Klonidiinil ja mõnel muul adrenostimulaatoril on tugevam mõju α2-adrenergilistele retseptoritele ja näiteks fenüülefriinile ja metoksamiinile α1-adrenergilistele retseptoritele. Presünaptiliste α1-adrenergiliste retseptorite olemasolu kohta autonoomse närvisüsteemi neuronites on vähe andmeid. Samal ajal on α2-adrenergilisi retseptoreid leitud paljudes kudedes ja postsünaptilistel struktuuridel ning isegi väljaspool sünapsi. Seega viib postsünaptiliste a2-adrenergiliste retseptorite aktivatsioon ajus sümpaatilise tooni languseni ja ilmselt määrab see suuresti klonidiini ja sarnaste ravimite hüpotensiivse toime (10. peatükk). Sellega seoses tuleks eranditult presünaptiliste a2-adrenergiliste retseptorite ja postsünaptiliste a1-adrenergiliste retseptorite mõistet pidada vananenuks (tabel 6.3)..

Molekulaarse kloonimise meetoditega on tuvastatud veel mitu alarühma a-adrenergiliste retseptorite mõlemas alamtüübis (Bylund, 1992). Leiti kolm a-adrenoretseptorite alarühma (a1A, a1B ja a1D; tabel 6.5), mis erinevad farmakoloogiliste omaduste, struktuuri ja jaotuse poolest organismis. Samal ajal pole nende funktsionaalseid omadusi peaaegu uuritud. A2-adrenergiliste retseptorite hulgas eristati ka 3 alarühma a2B ja a2C; vaheleht. 6.5), mis erinevad ajus jaotumise poolest. Võimalik, et presünaptiliste autoretseptorite rolli võivad mängida vähemalt a2A-adrenergilised retseptorid (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Adrenergiliste retseptorite toimimise molekulaarne alus [redigeeri | muuda koodi]

Ilmselt vahendavad reaktsioone igat tüüpi adrenergiliste retseptorite aktivatsioonile G-valgud, mis põhjustavad teise käskjala moodustumise või ioonkanalite läbilaskvuse muutuse. Nagu arutati Ch. 2, sisaldavad sellised süsteemid 3 peamist valgu komponenti - retseptorit, G-valku ja efektorensüümi või -kanalit. Adrenergiliste retseptorite aktiveerimise biokeemilised tagajärjed on suures osas samad mis M-kolinergilistel retseptoritel (vt eespool ja tabelit 6.4)..

Adrenergiliste retseptorite struktuur [redigeeri | muuda koodi]

Adrenergilised retseptorid on seotud valkude perekond. Lisaks on need struktuurilt ja funktsionaalselt sarnased paljude teiste G-valkudega seotud retseptoritega (Lefkowitz, 2000), alates M-kolinergilistest retseptoritest kuni fotoretseptorvalgu rodopsiinini (2. peatükk). Ligandiga seondumise, spetsiifiliste märgiste kasutamise ja suunatud mutageneesi uuringud on näidanud, et konserveeritud transmembraansed domeenid on retseptorite afiinsusele ligandide jaoks võtmetähtsusega (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Ilmselt loovad nad omamoodi liganditasku, mis on sarnane sellega, mis moodustub rodopsiini transmembraansetest domeenidest sellega kovalentselt seotud võrkkestale. Erinevates mudelites asuvad katehhoolamiinid selles taskus kas paralleelselt (Strader et al., 1994) või risti (Hutchins, 1994) membraani pinnaga. Rodopsiini kristallstruktuuri dešifreerimine võimaldas kinnitada mitmeid hüpoteese G-valkudega seotud retseptorite struktuuri kohta (Palczewski et al., 2000).

Beeta-adrenergilised retseptorid [redigeeri | muuda koodi]

P-adrenergiliste retseptorite kõigi kolme alamtüübi transmembraansete domeenide (moodustades oletatava taseme adrenaliini ja norepinefriini jaoks) aminohappeline järjestus oli 60% sarnane. Suunatud mutageneesi meetod β2-adrenergilises retseptoris näitas aminohappeid, mis interakteeruvad katehhoolamiini molekulide üksikute funktsionaalsete rühmadega.

Kõigi β-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib adenülaatsüklaasi aktiivsuse suurenemiseni Gs-valgu kaudu (2. peatükk; Taussig ja Gilman, 1995). Samal ajal akumuleerub cAMP, aktiveerub proteiinkinaas A ning fosforüülitakse ja aktiveeritakse arvukalt rakuvalke (vt allpool). Lisaks toimib Gs-valk otseselt südamerakkude ja skeletilihaste pinnamembraani aeglastel kaltsiumikanalitel, suurendades nende avanemise tõenäosust. See loob täiendava võimaluse nende elundite funktsiooni reguleerimiseks..

Valgukinaasi A (cAMP-sõltuv valgukinaas) peetakse tavaliselt cAMP peamiseks sihtmärgiks. Mitteaktiivses vormis on see kahe regulatiivse (R) ja kahe katalüütilise (C) subühiku tetrameer - cAMP-ga seondumine viib regulatiivsete subühikute afiinsuse katalüütiliste subühikute suhtes 10 000-100 000-kordsele vähenemisele, regulatiivsete subühikute eraldumisele ja katalüütiliste subühikute aktiveerimisele (Francis ja Corbin, 1994; Smith jt, 1999). Aktiivne valgukinaas A fosforüülib mitmesuguseid rakuvalke, mis viib β-adrenergiliste retseptorite aktivatsioonile iseloomulike mõjudeni. Pärast proteiinkinaasi A tegevuse lõpetamist defosforüülitakse valgud fosfoproteiinfosfataaside toimel. Proteiinkinaas A poolt katalüüsitavate reaktsioonide spetsiifilisus tuleneb asjaolust, et see on seotud rakumembraanide teatud piirkondadega. Seda seost vahendavad omakorda valgukinaas A nn ankurvalgud (Edwards ja Scott, 2000).

Selle reaktsioonide järjestuse tüüpiline ja tuntud näide on maksa fosforülaasi aktiveerimine. See ensüüm katalüüsib glükogenolüüsi kiirust piiravat reaktsiooni - glükoosi muundamist glükoos-1-fosfaadiks. Selle aktiveerimine toimub järgmiselt: valgukinaas A fosforüleerib fosforüülülaasi kinaasi ja see omakorda fosforüülib ja aktiveerib seeläbi fosforülaasi. Selle fosforüülimisreaktsioonide kaskaadi tõttu toimub signaali märkimisväärne suurenemine: piisab vaid mõne β-adrenergilise retseptori aktiveerimisest, et moodustada lühikese aja jooksul suur hulk aktiivseid fosforülaasimolekule.

Samaaegselt maksa fosforülaasi aktiveerimisega valgukinaas A fosforüülib ja inaktiveerib seeläbi teise ensüümi, glükogeeni süntetaasi. See ensüüm katalüüsib glükoosijääkide ülekandumist UDP-glükoosist glükogeeniks ja selle inaktiveerimisega kaasneb viimase moodustumise pärssimine. Seega ei suurenda cAMP mitte ainult glükogeeni moodustumist glükogeenist, vaid pärsib ka selle sünteesi; mõlemad viivad glükoosi mobiliseerumiseni maksas.

Sarnased reaktsioonid viivad hormoonitundliku lipaasi (triglütseriidlipaasi) aktiveerumiseni ja rasvkoest vabade rasvhapete mobiliseerimiseni. See lipaas fosforüülitakse ja seeläbi aktiveeritakse proteiinkinaasi A abil. Seega viivad katehhoolamiinid oksüdatiivseks ainevahetuseks täiendavate substraatide vabanemisele.

Südames on β-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisel positiivsed inotroopsed ja kronotroopsed toimed. Kui neid retseptoreid kardiomüotsüütides stimuleeritakse, suureneb cAMP kontsentratsioon ja suureneb selliste valkude nagu troponiin ja fosfolamban fosforüülimine. See võib mõjutada nii rakusiseseid Ca3 + voogusid kui ka selle iooni mõju. Lisaks saab Gs-valk toimida otse aeglastel kaltsiumikanalitel, suurendades nende avanemise tõenäosust..

Alfa-adrenergilised retseptorid [redigeeri | muuda koodi]

A-adrenergiliste retseptorite kõigi 6 alarühma aminohappeline järjestus määrati a1-adrenergiliste retseptorite kolme geeni (α1A, α1B ja a1D; Zhong ja Miimeman, 1999) ning α2-adrenergiliste retseptorite kolme geeni (aM, a2B ja a2C; Bylund) struktuuri põhjal. Selgus, et see järjestus on kooskõlas G-valkudega ühendatud seitsme membraanse domeeniga retseptorite laialt levinud skeemiga. Kuigi α-adrenergilisi retseptoreid ei uurita nii hästi kui β-adrenergilisi retseptoreid, on nende struktuur ja selle seos ligandi afiinsusega ja G-valkude aktiveerimisega üldiselt sama mis β-adrenergiliste retseptorite (vt eespool) ja teiste G-valgud (Ch. 2). A-adrenoretseptorite kõigi kolme alarühma ja a2-adrenergiliste retseptorite kõigi kolme alarühma transmembraansete domeenide aminohappeline järjestus oli 75% sarnane.

Samal ajal ei ole ar- ja a2-adrenergilised retseptorid üksteisega rohkem sarnased kui a- ja β-adrenergilised retseptorid (vastavalt 30 ja 40%).

Alfa2-adrenergilised retseptorid. Nagu tabelist näha. 6.4, a2-adrenergilisi retseptoreid võib seostada mitmesuguste efektoritega (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Esimene nende retseptorite aktiveerimise avastatud mõjudest oli adenülaattsüklaasi pärssimine. Kuid mõnel juhul, vastupidi, täheldatakse selle ensüümi aktiivsuse suurenemist, mida vahendavad kas G-valgu Py-alamühikud või Gs-valgu nõrk otsene stimulatsioon. Adenülaattsüklaasi aktiivsuse suurenenud füsioloogiline roll ei ole selge. A2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib G-valgust sõltuvate kaaliumikanalite avanemiseni ja selle tagajärjel hüperpolarisatsioonini. A2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisega võib kaasneda ka aeglaste kaltsiumikanalite avanemise tõenäosuse vähenemine; seda mehhanismi vahendavad G0 valgud. Nende retseptorite aktiveerimise muud mõjud hõlmavad Na + / H + vahetuse kiirenemist, fosfolipaas Cp2 aktiivsuse suurenemist ja arahhidoonhappe moodustumist, fosfoinosüütide hüdrolüüsi suurenemist ja rakusisese Ca kontsentratsiooni suurenemist. Viimane mehhanism on tingitud silelihaste kokkutõmbumisest a2-adrenostimulaatorite toimel. Lisaks on näidatud, et a2-adrenoretseptorite aktiveerimine võib põhjustada mitogeeniga aktiveeritud valgukinaaside stimulatsiooni, vabastades Py-kompleksi läkaköha toksiini suhtes tundlikest G-valkudest (Della Rocca et al., 1997; Richman ja Regan, 1998 ). See ja sarnased mehhanismid põhjustavad türosiinikinaaside ja kogu järgneva sündmuste ahela aktivatsiooni (sarnane türosiini kinaasidega seotud peptiidiretseptoritele). Seega võivad a2-adrenergilised retseptorid käivitada mitu rakusisese signaali edastamise süsteemi, kuid nende kõigi roll nende retseptorite aktiveerimise tagajärgedes pole veel selge. Kõige olulisemat rolli norepinefriini vabanemise pärssimisel sümpaatilistest lõppudest ja keskse sümpaatilise sõnumi vähenemises (mis viib vererõhu languseni) mängivad a2A-adrenoreüeptorid (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Lisaks vahendavad need retseptorid osaliselt selektiivsete a2-adrenostimulantide sedatiivset toimet ja nende võimet vähendada inhaleeritavate anesteetikumide vajalikku annust (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenergilised retseptorid. Need retseptorid on seotud ka mitmesuguste rakusiseste signaalimehhanismidega. Kõige olulisem neist on Ca2 * vabanemine endoplasmaatilisest retikulumist tsütoplasmasse. Ilmselt on see tingitud fosfolipaas Cβ aktiveerimisest Gq valgu poolt. Omakorda põhjustab fosfolipaas Cβ membraanfosfoinosiidide hüdrolüüsi, moodustades kaks teist vahendajat - DAG ja IF3. Viimane põhjustab vastavat retseptorit mõjutades Ca vabanemise endoplasmaatilisest retikulumist; DAH on tugev proteiinkinaas C aktivaator (Berridge, 1993), mida lisaks aktiveerib kaltsium. Muutused valgukinaaside aktiivsuses - mitte ainult valgukinaas C, vaid ka näiteks mitmed Ca2 + -kalmoduliinist sõltuvad valgukinaasid (Dempsey et al., 2000; Braun ja Schulmanm, 199S) - on oluline komponent reageerimisel a1-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisele. Nii stimuleerivad mõnede loomaliikide korral a1-adrenergilised retseptorid maksa glükoosi mobiliseerimist; see viiakse läbi esiteks fosforülaasikinaasi aktiveerumise tõttu vabanenud kaltsiumi poolt, teiseks fosforüülimise tõttu proteiinkinaas C poolt ja selle tagajärjel glükogeeni süntetaasi inaktiveerimise tõttu. Üldiselt fosforüülib proteiinkinaas C paljusid substraate, sealhulgas membraanivalke, mis moodustavad ioonkanaleid, pumbasid ja vahetajaid (näiteks Ca2 + -ATPaas). Võib-olla on need mehhanismid seotud ioonide läbilaskvuse reguleerimisega..

A-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine viib ka fosfolipaas A2 aktiveerumiseni ja arahhidoonhappe moodustumiseni. Selle ainevahetus tsüklooksügenaasi ja lipoksügenaasi radade kaudu kaasneb vastavalt prostaglandiinide ja leukotrieenide moodustumisega (26. peatükk). Alfa1-adrenostimulaatorid (sealhulgas adrenaliin) põhjustavad fosfolipaas A2 aktiivsuse suurenemist paljudes kudedes ja rakukultuurides, mis näitab selle raja tähtsust. Fosfatiidhape moodustub letsitiinist (fosfatidüülkoliinist) fosfolipaas D toimel. Viimane võib ise mängida teise vahendaja rolli, põhjustades kaltsiumi vabanemist endoplasmaatilisest retikulumist, kuid lisaks muutub see DAG-ks. Hiljuti on näidatud, et fosfolipaas D on ADP-ribosüüliva faktori (ARF) rakenduspunkt, mis tähendab, et see võib mängida rolli makromolekulide rakusisese transpordi reguleerimisel. Lõpuks on tõendeid, et silelihastes mõjutab a-adrenergiliste retseptorite aktivatsioon aeglasi kaltsiumikanaleid G-valkude kaudu.

Enamikus silelihastes põhjustab Ca + rakusisese kontsentratsiooni suurenemine kaltsiumisõltuvate valgukinaaside, näiteks müosiini kergete ahelate Ca2 + -kalmoduliinist sõltuva kinaasi, aktivatsiooni tõttu (silelihastes põhjustab kontraktsiooni just nende ahelate fosforüülimine; Stull et al., 1990). Teisest küljest viib seedetrakti silelihastes Ca3 * rakusisese kontsentratsiooni suurenemine a1-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisel vastupidi lõõgastumiseks - Ca2 + -st sõltuvate kaaliumikanalite avanemise ja hüperpolarisatsiooni tagajärjel (McDonald et al., 1994).

Nagu ka a2-adrenergiliste retseptorite puhul, on piisavalt tõendeid, et arvata, et a1-adrenergiliste retseptorite stimulatsioon viib raku kasvu ja proliferatsiooni reguleerivate mitogeeniga aktiveeritud ja teiste proteiinkinaaside (näiteks fosfatidüülinositool-3-kinaasi) aktiveerimiseni (Dorn ja Brown, 1999; Gutkind, 1998). Seega suurendab nende retseptorite pikaajaline stimulatsioon kardiomüotsüütide ja veresoonte silelihaste kasvu..

Adrenergiliste retseptorite lokaliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Presünaptilistel a2- ja β2-adrenergilistel retseptoritel on oluline roll noradrenaliini vabanemise reguleerimisel sümpaatilistest terminalidest. Lisaks võivad presünaptilised a2-adrenergilised retseptorid pärssida teiste vahendajate vabanemist tsentraalsetest ja perifeersetest neuronitest. Postsünaptilisi a2- ja β2-adrenergilisi retseptoreid leidub aju mitut tüüpi neuronites. Perifeerias leiduvad veresoonte ja muude organite silelihastes postsünaptilised a2-adrenergilised retseptorid (nende retseptorite aktiveerimine viib silelihaste kokkutõmbumiseni), lipotsüütide ja sekretoorsete epiteelirakkude (soolestikus, neerudes ja endokriinsetes näärmetes). Postsünaptilised β2-adrenergilised retseptorid esinevad töötavas müokardis (nende aktiveerimisega kaasneb positiivne inotroopne toime), laevade silelihastes ja muudes organites (aktiveerimisega kaasneb lõõgastus). Nii a2- kui ka β2-adrenergilised retseptorid paiknevad sageli adrenergilistest terminalidest kaugel asuvates piirkondades. Kõige sagedamini leidub selliseid ekstrasünaptilisi retseptoreid veresoonte silelihastes ja vererakkudes (trombotsüüdid ja leukotsüüdid); neid saab aktiveerida peamiselt vere katehhoolamiinide (adrenaliini) abil.

Postsünaptilised a1- ja β1-adrenergilised retseptorid paiknevad perifeersetes elundites vastupidi tavaliselt otse adrenergiliste lõppude piirkonnas ja seetõttu aktiveeritakse neid peamiselt nendest otsadest vabanenud vahendaja kaudu. Neid on rohkesti ka imetaja ajus..

A1- ja a2-adrenergiliste retseptorite üksikute alarühmade jaotus (vt eespool) ei ole täielikult mõistetav. Kasutades fluorestseeruvat in situ hübridisatsiooni RNA retseptorite tuvastamiseks ja retseptorite üksikute alarühmade suhtes spetsiifiliste antikehade kasutamisel, näidati, et aju a2A-adrenergilised retseptorid võivad olla nii presünaptilised kui ka postsünaptilised. Need ja muud andmed viitavad sellele, et selle alarühma retseptorid mängivad presünaptiliste autoretseptorite rolli tsentraalsetes adrenergilistes neuronites (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Sarnaste meetodite abil leiti, et eesnäärme silelihastes domineerivad α1A-adrenergilised retseptorid (Walden et al., 1997).

Desensibiliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Katehhoolamiinide pikaajalise toimega koele kaasneb neile reageerimise järkjärguline vähenemine. See nähtus, mida nimetatakse sõltuvuseks, refraktaarsuseks, tahhüfülaksiks ja desensibiliseerimiseks, piirab oluliselt katehhoolamiinide ja sarnaste ainete kestust ja efektiivsust (2. peatükk). Desensibiliseerimine on laialt tuntud, kuid selle mehhanisme pole täielikult mõistetud. Neid on üksikasjalikult uuritud β-adrenergiliste retseptorite näitel, mille aktiveerimine viib cAMP moodustumiseni.

On tõendeid selle kohta, et koe vastus katehhoolamiinidele on reguleeritud erinevatel tasanditel, kaasa arvatud retseptorid, G-valgud, adenülaatsüklaas ja fosfodiesteraas. Seega võib desensibiliseerimine olla tingitud erinevatest mehhanismidest; vastavalt võib see avalduda erineval viisil. Mõnikord (eriti retseptori taseme muutuste korral) puudutab see ainult β-adrenostimulaatoreid. See on nn homoloogne desensibiliseerimine. Muudel juhtudel väheneb vastusena β-adrenostimulaatori toimele vastus paljudele retseptoriga seotud cAMP sünteesi soodustavatele ainetele. Seda desensibiliseerimist nimetatakse heteroloogseks; see võib olla põhjustatud ka retseptori taseme muutustest, kuid see võib mõjutada ka rakusisese signaalimise kaskaadi teisi etappe.

P-adrenergiliste retseptorite funktsiooni kiire reguleerimise üks olulisemaid mehhanisme on nende retseptorite fosforüülimine, kui neid stimuleerib ligand. Selle tulemusena väheneb retseptorite tundlikkus katehhoolamiinide suhtes. See fosforüülimine võib olla tingitud erinevatest proteiinkinaasidest, kuid selle tagajärjed on samad - retseptori seondumine Gs-valguga on lahti ühendatud ja selle tagajärjel väheneb adenülaatsüklaasi aktivatsioon..

Heteroloogiline desensibiliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Üks proteiinkinaasidest, mis fosforüülivad G-valguga seotud retseptoreid, on valgukinaas A. Nagu juba mainitud, aktiveeritakse see cAMP poolt, mida toodab adenülaatsüklaas; viimane omakorda aktiveeritakse β-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega. Seega annab valgukinaas A negatiivset tagasisidet: vastuseks stimulatsioonile fosforüülitakse ja desensibiliseeritakse β-adrenergilisi retseptoreid (Hausdorff et al., 1990). On näidatud, et β2-adrenergiliste retseptorite fosforüülimine toimub kolmanda rakusisese silmuse distaalses piirkonnas ja rakusisese (C-terminaalse) domeeni proksimaalses piirkonnas (joonis 6.6). Heteroloogiline desensibiliseerimine on tingitud kolmanda rakusisese silmuse piirkonna fosforüülimisest (Clark et al., 1989). Ilmselt muudab see retseptori konformatsiooni ja selle tagajärjel häirib selle seost Gs-valguga.

Joonise fig. 6.6. Β2-adrenoretseptori fosforüülimise saidid. Rakuvälisel küljel on oletatavad disulfiidsillad kahe rakuvälise silmuse vahel ja rakuvälise (N-terminaalse) domeeni piirkonnas on näidatud kaks asparagiinhappe glükosüülimise (PR) iseloomulikku kohta. Tsütoplasma poolel on näidatud valgukinaas A ja kinaas P-adrenergiliste retseptorite poolt fosforüülimise kohad. Rakusisese (C-terminaalse) domeeni fosforüülimine p-adrenergilise retseptori kinaasi toimel viib seondumiseni p-arrestiini retseptoriga ja häirib retseptori seondumist G-valguga. See mehhanism on homoloogse desensibiliseerimise aluseks, samas kui proteiinikinaas A fosforüülimine viib heteroloogilise desensibiliseerimiseni (vt tekst). Siksakiline joonis näitab palmitoüülrühma, mis on kovalentselt seotud p2-adrenergilises retseptoris Cis341-ga. CBA - β-adrenoretseptorite kinaas, PKA - valgukinaas A. Collins et al., 1992.

Homoloogiline desensibiliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Spetsiaalne valgukinaas, β-adrenergilise retseptori kinaas, fosforüülib ainult neid retseptoreid ja ainult siis, kui nendega on seotud stimulant (Benovic et al., 1986). Selgus, et see kuulub vähemalt kuue G-valkudega seotud retseptorkinaasi perekonda. Need kinaasid, mis moodustavad G-valguga seotud retseptorkinaaside (GRK) perekonna, fosforüülivad ja reguleerivad seeläbi selle perekonna arvukate retseptorite tööd. Kuna GRK perekonna kinaasid toimivad ainult stimulantidega seotud aktiveeritud retseptoritele, tagavad nad homoloogse - ligandispetsiifilise - desensibiliseerimise. GRK perekonna kõigi kinaaside struktuur on sarnane (Krupnick ja Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Selliste kinaaside näiteks on GRK1 kinaas, mida varem nimetati rodopsiinikinaasiks. See ensüüm reguleerib fotoretseptorvalgu rodopsiini funktsiooni. Kinaasi GRK1 leidub valdavalt varrastes ja koonustes ning näiteks GRK2 kinaasi leidub paljudes rakkudes. Tõelise laiskuse jaoks on GRKI kinaas ainus kinaas selles perekonnas, mille jaoks on loodud substraat (rodopsiin); ülejäänud GRK perekonna kinaaside puhul ei leitud selget seost ühe või teise retseptoriga. Stimulantide poolt aktiveeritud β-adrenoretseptorid interakteeruvad Gs-valguga, põhjustades selle lagunemise allüksuseks a ja Py-kompleksiks (2. peatükk). Viimane jääb lipiidide (geranüül-geranüül) jäägi abil rakumembraanile fikseeritud ja samal ajal ilmselt soodustab seondumist β-adrenergilise retseptori kinaasi (GRK I kinaas) membraaniga või stabiliseerib seda sidet. See tagab stimulantidega seotud ja aktiveeritud β-adrenergilise retseptori fosforüülimise, mis esineb mitme seriinijäägi piirkonnas C-terminaalse fragmendi lähedal (joonis 6.6)..

Ru kompleksi siduv domeen on olemas ka GRK3 kinaasis. Kinaasid GRK4 ja GRK6 sisaldavad palmitiinhappejääki ja kinaas GRK5 sisaldab kahte peamist fosfolipiidi siduvat domeeni (Krupnick ja Benovic, 1998). GRK perekonna kinaasid fosforüülivad paljusid teisi G-valguga seotud retseptoreid (sealhulgas a1A ja a2A adrenergilisi retseptoreid, trombiini retseptoreid, angiotensiini retseptoreid) ja mõningaid muid valke. GRK perekonna kinaaside inhibiitorid võivad vähendada desensibiliseerimise raskust ja GRK perekonna kinaaside üleekspressioon kardiomüotsüütides vähendab nende vastust β-adrenostimulaatoritele (Koch et al., 1995). Huvitav on see, et selle reaktsiooni vähenemine on südamepuudulikkuse korral tavaline ja on tõendeid, et sellistel patsientidel on müokardis suurenenud GRK perekonna kinaaside ekspressioon (Lingerer et al. 1993)..

Kui G-valguga seotud retseptori fosforüülimine valgukinaasi A poolt põhjustab otseselt desensibiliseerumist, siis fosforüülimine iseenesest GRK perekonna kinaaside poolt on ilmselgelt ebapiisav. Arvatakse, et peab toimuma veel üks reaktsioon, milles teatud valk kombineerub fosforüülitud retseptoriga ja blokeerib allosteerilise modifikatsiooni abil selle interaktsiooni G-valguga. Tegelikult räägime tervest valkude perekonnast, mis toimivad sarnaselt paljudele retseptoritele (Krupnick ja Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). G-valkudega ühendatud retseptorite puhul nimetatakse seda valku p-arrestiniks (inglise keelest arrest - kinnipidamiseks, peatamiseks) ja fotoretseptorirakkude puhul lihtsalt arrestiiniks. Retseptori fosforüülimine kiirendab dramaatiliselt selle seondumist arestiinidega. See seondumine mängib kriitilist rolli rakuliste reaktsioonide reguleerimisel retseptori aktiveerimisele..

Lisaks põhjustab mõju stimulantide retseptoritele retseptorite kiire (mõne minuti jooksul) pöörduva sisestamise ja nende arvu aeglasema (tundide jooksul) vähenemise. Sisestamise tähendus pole päris selge. On tõendeid selle kohta, et see mängib rolli mõnes (Daaka et al., 1998), kuid mitte kõigil juhtudel mitogeeniga aktiveeritud valgukinaaside stimuleerimisel vastusena G-valguga seotud retseptorite aktiveerimisele (Schramm ja Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Kvantitatiivsest vaatepunktist võib internaliseerimise tähendus desensibiliseerimisel olla väike eelkõige seetõttu, et paljudes rakkudes toimub β-adrenergilise retseptori aktiveerimise ja efektorvalkude lõplike reaktsioonide vahelistes etappides signaali märkimisväärne suurenemine. Sellest hoolimata on tõendeid selle kohta, et internaliseerimise käigus saab retseptoreid defosforüülida ja taastada nende tundlikkus stimulantide suhtes. Retseptorite arvu vähenemine viib pikaajalise desensibiliseerumiseni. Pole kahtlust, et seda vahendavad mitmed mehhanismid, sealhulgas retseptorite voolukiiruse muutused, nende geenide transkriptsioon ja nende mRNA stabiilsus. Need protsessid on keerukad ja pole täielikult mõistetavad (Collins et al., 1992).

On tõendeid internaliseerumise ja a2-adrenergiliste retseptorite arvu vähenemise kohta, ehkki need protsessid erinevad nende alamrühmades suuresti (Saunders ja Limbird, 1999; Heck ja Bylund, 1998). Lisaks on paljudes uuringutes leitud stimuleerivate ja α-adrenergiliste retseptorite poolt aktiveerimise järgselt sisestamist ja fosforüülimist (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000)..

Preparaadid tromboosi raviks: tabletid, salvid, süstid

Õpime, kuidas eemaldada veresoonte tinnitus